多发性骨髓瘤
进入新药时代以后，多发性骨髓瘤的预后得到显著改善，美国患者的5年OS已经达到57.9%，而中国患者因为诊断延迟、新药可及性和低ASCT率等问题，预后还有一定差距。事实上，过去的15年里中国的多发性骨髓瘤诊断技术和治疗方案已有了极大改善，血液学医生对于浆细胞疾病的认知日益加深，患者可以接受全面的检查以进行精准风险分层，新药和维持治疗的变革也使得长期缓解成为可能。
近日《Cancer Medicine》的一篇文章中，复旦大学附属中山医院刘澎教授团队总结了15年来科室1256例初诊MM (NDMM) 患者的临床特点及转归，以此阐明多发性骨髓瘤的管理变化，这也是中国多发性骨髓瘤中心的诊疗动态一个缩影。
研究结果
作者回顾性分析了2007-2021年的NDMM患者，数据来源为电子医疗数据；患者诊断标准为2014年的IMWG标准，缓解评估为2016年IMWG的共识标准。
患者规模、临床特征和检测手段
归功于MM的早期诊断（作者中心从2014年便开始M蛋白筛查，筛查次序包括：血清蛋白电泳筛查、血清免疫固定电泳+血清游离轻链确认[如果血清蛋白电泳为阳性]和进一步诊断检查[如果前述实验室检查结果为阳性]）和对MM的认知加深（通过骨髓瘤MDT），NDMM 的数量从每年的几十增加到近两百（图1A）。患者临床数据总结见表1。中位年龄为64岁，其中566例 (45.1%) >65岁。男性患者798例 (63.5%)，女性患者458例 (36.5%)。免疫球蛋白亚型方面，分别有621例(49.8%)/ 322例(25.8%)/ 179例(14.4%)/ 32例(2.6%)/ 9例 (0.7%)/ 1例(0.1%) 为IgG/ IgA/轻链/IgD/ IgM/ IgE亚型；此外有双克隆型20例 (1.6%)，非分泌型62例 (5.0%)，10例患者缺失（仅有血清免疫固定电泳阳性记录）。此外ISSⅢ期有522例 (43.1%)，血清 LDH 升高244例 (19.9%)，450例 (35.8%) ECOG PS≥2。124例 (9.9%) 患者在骨髓瘤诊断时存在轻链淀粉样变性。
随着多种新型检测方法的应用，骨髓瘤患者的疾病格局也发生了变化。在960例基线时有血清游离轻链（sFLC）结果的患者中，772例 (80.4%) 的FLC比值异常，约190例 (19.6%)的受累/未受累FLC≥100，且阳性率随年份增加，与检出率的增长相一致（图1B）。此外更多的患者以PET/CT扫描作为基线骨评估手段（从2007年的0%到2021年的89.4%），而非X线或CT扫描（从2007年的70.6%到2021年的4.5%）（图1C），从而可以方便地检出髓外病变 (EMD)（276 例患者，22.0%）（图1C，表1）。随着接受FISH检测的患者数量增加（从2007年的0%增加至2021年的90.5%），具有高危细胞遗传学异常（HRCA，包括del17p、t(4；14) 和/或t(14；16)）的患者比例也随年份增加（图1D）；772例具有FISH结果的患者中207例检出HRCA（26.8%，表1），123例和17例为双打击或三打击骨髓瘤。最常见的 HRCA 组合见表1。
一线治疗方案的动态变化
分别有604例 (55.2%)、116例 (10.6%)、295例 (27.0%) 和76例 (7.0%) 患者接受了蛋白酶体抑制剂 (PI)/免疫调节剂 (IMiD)/ PI+ IMiD/化疗为基础的一线治疗（图1E）。此外2例处于晚期 ISS 的患者接受了达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺和地塞米松 (DVRd) 四联诱导治疗。总体而言，患者一线方案的比例发生了巨大变化，更多患者在2015年后接受含有一种新药的方案；此外2020年后接受含两种新药方案的比率不断增加，这也符合当年VRd三联纳入国家医保（图1F）。
治疗缓解情况
在中山医院接受初始治疗的1093例患者中，确认的最佳ORR (≥PR) 为86.5%，包括62.6%的患者≥VGPR和39.4%的患者CR（表2）。一线治疗的中位周期为7。121例 (11.1%) 患者接受了一线自体干细胞移植 (ASCT)。405例患者（56.0%，723例患者在中山医院完成诱导治疗）接受了维持治疗。
患者生存的改善
15年间患者生存率持续改善，这与新诊断工具的引入和新药的常规应用紧密相关（图2A，B）。2015年之前的1年PFS率为70.5%，2015年后增加至75.9%，2015年时诊断时常规采取sFLC、FISH检测等新型检测方法，且更多使用新药作为初始治疗。此外在3年PFS (33.5%- 49.1%) 和5年PFS (21.5%- 38.8%) 中也观察到相同的趋势。2020年VRd纳入国家医保，患者可及性更高，因此1年PFS率出现第二次增长，从70.5%（2007- 2014年）增加至84.6%（2020- 2021年）。OS 率的改善见图2B（1年 OS 率79.6%- 85.6%- 93.1%；3年 OS 率54.0%- 70.0%；5年 OS 率39.1%- 59.1%）。由于随访时间有限，2020年后诊断的患者无法获得3年和5年生存率。
中位随访33.3个月，整个队列的中位 PFS (mPFS)为30.9个月，中位OS (mOS)为64.7个月（图3A）。在 ISS I-III 期组中，mPFS分别为62.9、32.6和21.5个月（p<0.001，图3B），mOS分别为84.9、86.6和40.3个月（p<0.001，图3C）。
del17p/ t(4；14)/ t(14；16)/ gain1q患者的 mPFS 分别为21.9/ 23.1/ 18.0/ 24.9个月（图3D）；高危细胞遗传学异常患者的 mPFS 更短（21.8个月，标危细胞遗传学异常 [SRCA]为56.1个月，p<0.001）；双打击和三打击骨髓瘤的 mPFS 分别为18.5和15.7个月（图3F）。del17p/ t(14；16)/ gain1q患者的 mOS 分别为46.7/ 41.6/ 52.3个月，而t(4；14)(+) 组未达到mOS（图3E）；HRCA 患者的 mOS 也比 SRCA 差（50.3个月vs. NR，p<0.001），双打击骨髓瘤的 mOS 为46.7个月（图3G），三打击骨髓瘤的mOS未达到，部分原因在于患者数量有限。
预后因素
为了解在相对长期随访的大规模队列中哪些因素对骨髓瘤患者的预后影响最大，作者进一步在单变量分析和多变量分析中分析了相关预后因素。
在 PFS 的单变量分析中（表3），男性 (p=0.037)、ISS II期 vs I 期 (p 0.001) /III期 vs I 期 (p < 0.001)、血清 LDH 升高 (p < 0.001)、HRCA (p < 0.001)、AL型淀粉样变性 (p < 0.001)、EMD (p = 0.003)、PI/IMiD为基础的初始治疗 vs PI + IMiD为基础的初始治疗 (p < 0.001)、仅化疗vs PI+ IMiD为基础的治疗(p < 0.001) 是PFS较差的影响因素；而一线 ASCT 的PFS 更优 (p < 0.001)。对于OS，ISS II期与 I 期 (p < 0.001) /III期与 I 期 (p < 0.001)、血清 LDH 升高 (p < 0.001)、HRCA (p = 0.011)、AL型淀粉样变性 (p < 0.001)、PI/IMiD为基础的初始治疗vs PI + IMiD为基础的 (p < 0.001)、仅化疗vs PI+ IMiD (p < 0.001) 的PFS较差，而一线 ASCT 的OS 较好 (p < 0.001)。
在多变量分析中，ISS 分期晚期（II期vs.I，HR=1.601，p = 0.013；III期vs.I，HR=2.611，p < 0.001）、HRCA (HR=1.732，p < 0.001)、轻链型淀粉样变性 (HR=2.190，p < 001) 和EMD（HR=1.988，p < 001）是 PFS 较差的因素，而一线 ASCT 是 PFS 更优的因素 (HR=0.386，p < 0.001)。对于OS，ISS 分期晚期（II期vs.I，HR=2.084，p = 0.011；III期vs.I，HR=3.828，p < 001）、血清 LDH 水平升高 (HR=1.866，p = 0.001)、HRCA (HR=1.470，p = 0.03)、轻链型淀粉样变性 (HR=2.711，p < 0.001) 和接受PI/IMiD为基础的治疗方案vs.PI + IMiD为基础的方案（HR 1.697，p = 0.014）预后较差。
讨论&总结
本研究阐述了复旦大学附属中山医院过去15年间1256例 MM 患者的诊断和治疗情况，这不仅是报告中国 MM 队列的最大规模研究，也首次准确说明诊断和治疗的动态演变对MM患者的影响。
MM患者的快速增加部分来源于早期诊断（作者中心从2014年便开始筛查M蛋白）。此外PET/CT的普遍应用也可准确检出EMD患者（所有患者中67.4%诊断时进行PET/CT扫描，12.5%接受PET/CT加PET/MRI进行骨评估，22%有EMD）；作者从2016年开始对初诊和复发患者常规开展FISH检测，从而可以检出更多HRCA患者。
新药的可及性增加也显著改善了患者预后，本研究中92.9%的患者接受了至少一个新药，因此中位PFS和OS分别可达30.9和64.7个月，并且PI+IMiD的PFS和OS也优于PI/IMiD和仅化疗。
本研究中11.1%的患者接受了一线ASCT，这一比例远低于西方国家，与国内其他研究相似（12.6–14.4%）。研究中接受一线ASCT的PFS（90.6个月VS 27.4个月）和OS（未达到VS 62.4个月）均优于未移植患者，单变量和多变量分析同样证实ASCT对生存的积极影响。
图4：一线ASCT与未ASCT患者的PFS与OS情况分析
NDMM的风险因素方面，HRCA的临床结局劣于SRCA，双打击和三打击的中位PFS短于HRCA，多变量分析也发现ISS晚期、EMD、血清LDH升高、HRCA和轻链型淀粉样变性具有不良影响，伴高危因素患者仍存在未满足的治疗需求。达雷妥尤单抗和卡非佐米可以部分克服HRCA MM的不良预后。
总的来说，本研究介绍了复旦大学附属中山医院在过去15年中为完善其 MM 的诊断和治疗所做的逐步发展。新引入的灵敏技术可以提供准确的实验室结果，以发现罕见疾病类型和实现更精确的风险分层，同时结合目前最新方案的标准化治疗，为中国NDMM 患者带来了极大的临床获益。
参考文献
Yang Yang, Jing Li, Wenjing Wang ,et al. The evolving diagnosis and treatment paradigms of multiple myeloma in China: 15 years' experience of 1256 patients in a national medical center.Cancer Med . 2023 Feb 21. doi: 10.1002/cam4.5737.
来源于微信公众号血液学人